Dans un monde parallèle au nôtre où l'alchimie est élevée au rang de science, Edward Elric et son frère Alphonse, d'un an plus jeune que lui, tentent de ressusciter leur mère, récemment décédée, à l'aide d'une transmutation humaine. Ils échouent et en subissent les conséquences, car l'alchimie, comme toute science, obéit à des lois inéluctables. Ainsi, on ne peut obtenir quelque chose grâce à l'alchimie qu'en cédant autre chose de valeur égale, c'est la loi de l'échange équivalent (ou principe de l'équivalence dans d'autres traductions, qui pourrait s'apparenter à la loi de conservation des éléments de notre chimie). Alphonse perd son corps tout entier dans la manipulation et son frère Edward sa jambe gauche. Edward réussit néanmoins à sauver Alphonse en liant son âme à une armure et en concédant son bras droit dans l'opération.
Dès lors, les deux frères n'ont de cesse que de retrouver l'intégralité de leurs corps. Ce dont ils ont besoin pour y arriver est la pierre philosophale qui, selon les rumeurs, aurait la faculté de permettre à l'alchimiste qui l'utilise de passer outre la loi de l'échange équivalent. Ils pourraient ainsi ressusciter quelqu'un sans faire de sacrifice en échange. Sur proposition de Roy Mustang, Edward Elric décide alors de passer le test d'entrée chez les alchimistes d'État afin d'obtenir les credits de la part de l'armée pour mener à bien leur quête.
